抗性基因资源与分子发育北京市重点实验室

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁离子依赖性的细胞死亡，特征是脂质过氧化增高，活性氧积累。铁死亡可能在癌症、神经退行性疾病等病理过程中发挥关键作用。许多调节铁离子稳态和脂质合成的过程都与铁死亡密切相关，但目前尚不清楚除此以外的生物过程是否与铁死亡发生相关。线粒体相关内质网膜(mitochondria associated endoplasmic reticulum membrane, MAM)指内质网与线粒体细胞器之间的膜接触位点，参与调控钙信号传导、脂质转移和细胞死亡等多种生理功能，但目前尚不清楚，铁死亡发生过程中，MAMs是否参与其中。

2024年1月11日，北京师范大学王友军课题组与上海交通大学基础医学院张晶及钟清研究员团队在Nature Chemical Biology（IF:14.8）发表题为 CGI1746 targets σ1R to modulate ferroptosis through mitochondria-associated membranes 的合作研究论文，发现MAMs在铁死亡过程中的重要作用。2021级博士研究生谷文佳为该文章的共同第一作者。

本研究中，合作者通过激酶抑制剂文库筛选，发现了一种名为CGI1746的小分子，可以有效阻断铁死亡。CGI1746通过位于MAMs的sigma-1受体 (σ1R)发挥作用，抑制铁死亡。并进一步证明通过内质网-线粒体之间的细胞器通信，MAMs在铁死亡发生过程中起关键作用。阐明了一个关键的信号传导过程，即在铁死亡刺激下，钙离子从内质网通过MAMs超载进入线粒体，导致线粒体ROS产生和脂质过氧化，从而导致铁死亡发生。总之，本研究得出结论，MAMs通过控制从内质网到线粒体的钙离子和脂质转移来调节铁死亡，在相关的疾病环境中，通过靶向MAMs阻断铁死亡具有潜在的治疗价值。

                                             

图1：MAMs中铁死亡调控机制

本工作受到国家自然科学基金（91954205），MOST，上海市科技攻关等项目资助。