遗传发育所王友军教授与美国宾州州立大学的Gill实验室合作,9月24日在Nature Communications杂志(IF:11.5)上发表标题为:“STIM1 dimers undergo unimolecular coupling to activate Orai1 channels” 的论文。我院崔宗杰教授实验室毕业的博士生周衍东为本文的第一作者和共同通讯作者。
细胞内质网(ER)中钙水平降低会引发细胞持续性的钙内流,即钙池操纵性钙内流(SOCE)。SOCE能调控很多关键基因的表达水平,影响细胞增殖分化以及免疫细胞的功能,并与众多免疫疾病,心血管疾病及肿瘤的发生密切相关。因而阐明SOCE的分子机制具有非常重要的生理和医学意义。SOCE是由STIM蛋白和Orai钙离子通道介导的。ER膜上的STIM1能感知内质网(ER)中钙水平降低,并通过自身构象改变和细胞内重定位,结合并激活细胞膜上的Orai钙离子通道。四次跨膜的Orai1亚基以六聚体的方式形成一个Orai1钙离子通道(见下图),而STIM1激活Orai1的最小功能片段SOAR必须以二聚体的形式行使功能(见下图中的S-S)。至于SOAR二聚体是如何与Orai1六聚体相互作用并激活Orai1通道的,目前对相关的分子机制还有很多争议和未知之处。
之前的假设是SOAR二聚体与一个Orai1通道中的相邻的一对Orai1亚基相互作用而激活Orai1通道(图a)。利用一系列的生化,分子,活细胞内钙,电,FRET信号记录等手段,结合他们之前在SOAR上发现的一个关键的门控氨基酸的丧失功能的突变(F394H)(SH, 下图中的蓝色圆形),王友军教授与其合作者发现:当SOAR二聚体中一个单体丧失结合与激活Orai1的能力时,SOAR二聚体结合并激活Orai1的能力不受影响。该结果推翻了之前的假设,并暗示SOAR二聚体是通过结合来自两个相邻的Orai1六聚体中的两个Orai亚基来激活Orai1钙离子通道(图b)。该研究填补了之前对STIM1-Orai1偶联机制研究的一些空白,并进一步充实了当前有关SOCE激活分子机制的理论。