抗性基因资源与分子发育北京市重点实验室

      2022年12月，杨琼教授课题组在Hematological Oncology（IF: 4.850）上发表题为“HSP90 inhibitors induce cell differentiation via the ubiquitin-dependent AURKA degradation in a MPLW515L mouse model of primary myelofibrosis”的研究性文章。2019级博士生王福平为第一作者，何冰虹为共同第一作者，杨琼教授为通讯作者，抗性基因资源与分子发育北京市重点实验室为第一完成单位。

      原发性骨髓纤维化(PMF)以未成熟巨核细胞增生、脾脏肿大、髓外造血和骨髓纤维化为主要特征。之前的临床前研究表明极光激酶A (AURKA)抑制剂MLN8237通过诱导未成熟巨核细胞分化来减少PMF的突变负担。然而，在初步的临床研究中，MLN8237仅能轻微缓解脾脏肿大、减少组织纤维化和下降异常巨核细胞。因此，需要寻找新的分化治疗药物来提高PMF的治疗效果。在本研究中，我们发现AURKA与热休克蛋白90 (HSP90) 直接相互作用，并且HSP90抑制剂促进了泛素依赖的AURKA降解。在PMF模型MPLW515L小鼠中，我们证明HSP90抑制剂17-去甲氧基-17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)和17-二甲胺乙胺基-17-去甲氧基格尔德霉素(17-DMAG)能使外周血细胞数目正常化、改善脾脏肿大、缓解髓外造血、减少组织纤维化和下降突变负荷。重要的是，体内有效剂量的17-AAG和17-DMAG均不影响健康小鼠的造血功能。综上，该研究表明HSP90抑制剂使泛素依赖的AURKA降解从而诱导未成熟巨核细胞分化，对MPLW515L小鼠的治疗是安全且有效的，为PMF治疗提供了一种新的策略。此外，在急性巨核细胞白血病（AMKL）小鼠模型中，该研究证明HSP90抑制剂和AURKA抑制剂联合治疗比单独治疗具有更显著的治疗效果，推动了AMKL的临床研究。

      本文章由国家自然科学基金（22072005 和21773015）和北京市自然科学基金（2202021）资助！

      全文链接：https://doi.org/10.1002/hon.3110

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