抗性基因资源与分子发育北京市重点实验室

近日，生命科学学院王友军课题组在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）在线发表了题为 “STIM1 functions as a proton sensor to coordinate cytosolic pH with store-operated calcium entry”的研究型论文（如下图）。该文章报道了STIM1蛋白作为细胞中的多模态感受器，能感知胞内pH（pH_i）的变化，并进一步参与心肌肥大的机制的研究。

细胞质内pH值（pH_i）调控是保持细胞功能与稳态的关键因素，异常的pH调控与心律失常、癌症、神经退行性疾病等多种病理密切相关。然而，对pH_i如何与钙离子（Ca²⁺）信号协同作用机制的了解还非常有限。

该研究结合运用一系列分子和荧光成像手段，发现内质网钙感受器蛋白STIM1是一种之前未报道过的 “质子传感器”。之前的研究公认 STIM1蛋白是动物细胞中的一种内质网钙感受器，介导钙池操纵钙内流（SOCE）信号通路。该工作则表明pH_i的改变能以一种非钙依赖的方式引发STIM1构象变化。STIM1胞浆区的两个保守组氨酸残基（H355和H407）是STIM1的pH_i感知功能的关键氨基酸残基。在pH_i升高时，STIM1活性增加增强SOCE活性，引发心肌肥大。这表明STIM1可以感知并响应pH_i的变化，从而在Ca²⁺与pH_i调控中起到关键作用。

该研究首次表明STIM1作为胞内“多模态”信号的感受器，能够同时感知细胞内的Ca²⁺和pH_i波动，并相应的微调SOCE信号。这一发现不仅为理解STIM1在信号调控中的多重功能提供了新视角，也为心肌肥大、癌症等与pH_i和Ca²⁺失衡相关的疾病开辟了潜在的治疗靶点。

北京师范大学生命科学学院的博后孙敖敏和王友军教授为共同通讯作者。博士生陈一兰，刘盼盼为本文的共同第一作者。本项工作得到国家自然科学基金委员会重点项目、以及博士后基金等的支持。

论文链接： doi: 10.1016/j.jbc.2024.107924；PMID: 39454952.